A Proteína FMRP

A FMRP é a proteína resultante da transcrição e tradução do gene FMR1. Existem várias isoformas desta proteína devido ao splicing alternativo. Expressa-se em abundancia no cérebro, nos neurónios, nos testículos, na placenta e linfócitos. Apesar das suas funções não serem totalmente conhecidas pensa-se que está relacionada com a transmissão sináptica.
Esta proteína liga-se seletivamente a um RNA mensageiro, processo facilitado por uma zona da proteína que apresenta uma estrutura chamada quarteto G. Forma um complexo de ribonucleoproteína que se associa com os polirribossomas. Assim se forma o complexo RISC (RNA Induced Silencing Complex, complexo multiproteico responsável pelo silenciamento de mRNAs específicos), sendo a FMRP responsável pela regulação da síntese proteica nas dendrites dos neurónios.

Pensa-se que a FMRP regule negativamente a síntese proteica estimulada pela ativação do recetor de glutamato metabotropico 1 (mGluR1). A SXF resulta então, de uma resposta exagerada da estimulação do mGluR. Uma das consequências primárias da ausência da FMRP parece ser a excessiva internalização do recetor α AMPA (recetor transmembranar ionotrópico do glutamato que medeia a rápida transmissão sináptica no sistema nervoso central), em resposta à estimulação do mGluR1, que conduz a alterações da atividade sináptica.
Baseado na descrição dos mecanismos e vias moleculares envolvidas nos sintomas da Síndrome de X-Frágil, tem-se vindo a tentar desenvolver terapias moleculares, tomando como alvo o mGluR1 ou o recetor AMPA com o objetivo de prevenir alguns sintomas da doença.

Fig 1 - Transmissão sináptica

Plasticidade sináptica e aprendizagem

Desta forma e analisando as vias moleculares envolvidas na síndrome, verifica-se que a ausência da proteína FMRP vai alterar a plasticidade sináptica e desenvolvimento da aprendizagem e memória. A ativação dos recetores mGluR1 e a sucessiva internalização de recetores AMPA e NMDA (recetor ionotrópico de glutamato, localizado nas células pós-sinápticas) na superfície das sinapses leva a um aumento da tradução de mRNAs, de forma a estabilizar a modificação.

Esta ação é contrariada pela atividade da FMRP, que no caso de indivíduos doentes não se expressa, desta forma a não atuação deste repressor de translação leva a um aumento da Depressão Sináptica a Largo Prazo (DLP), essencialmente no hipocampo e cerebelo. A DLP consiste num conjunto de reações bioquímicas desencadeadas nas dendrites dos neurónios e, pensa-se que está envolvida na eliminação de sinapses de forma orientada.

Assim, portadores da síndrome apresentam uma morfologia neuronal característica, apresentado alongamento nas dendrites devido à incorreta regulação da síntese proteica ao nível dos neurónios e perda de capacidade sináptica. Uma plasticidade sináptica reduzida, dificuldade na maturação sináptica e perda de capacidade de aprendizagem e memória são consequências deste tipo de doença.

Fig 2 - Esquema que evidencia a estimulação dos recetores mGluR e sucessiva internalização dos recetores AMPA e NMDA, na  ausência da FMRP.

Fig 3 - Esquema que evidencia a estimulação dos recetores mGluR e sucessiva internalização dos recetores AMPA e NMDA, na  ausência da FMRP.

Fig 4 - Figura ilustrativa da ativação exagerada dos recetores mGluR nos portadores da SXF e sua morfologia neuronal.

Inibição da tradução de mRNA pela FMRP

Como referido anteriormente a FMRP inibe a tradução de mRNAs e consequentemente diminui a LTD. Pensa-se que esta regulação negativa esta relacionada com a fosforilação da proteína.

Existem proteínas localizadas nas dendrites que esperam por um sinal sináptico para a tradução dos respetivos mRNAs.

Devido a estimulação dos recetores mGLURs, dá-se a ativação da cascata do fosfatidilinositol (PIP2), estimulando ainda a proteína fosfolipase C, que leva a produção de mensageiros secundários:

-diacilglicerol (DAG);

-inositol-1,4,5-trifosfato (IP3).

O IP3 é responsável pela libertação de cálcio armazenado no retículo endoplasmático. O cálcio libertado juntamente com a DAG levam a ativação da Proteína quinase C (PKC), envolvida em vários processos celulares nomeadamente a expressão génica.

Não existe nenhuma evidência que a PKC fosforile a FMRP, no entanto pensa-se que esta desencadeia uma cascata enzimática com imensos intermediários, sinalizando o mRNA de interesse, permitindo assim a síntese da FMRP.

Pode concluir-se que a FMRP é responsável pela localização e exportação de mRNA do núcleo e sua tradução no corpo e dendrites dos neurónios, tal facto não sucede na SXF.