Genética

O organismo humano é constituído por milhões de células, unidades microscópicas que armazenam no seu núcleo a informação genética sob a forma de DNA. Esta molécula esta agrupada em estruturas denominadas cromossomas, e estas por sim em genes.

Todas as células somáticas contêm 46 cromossomas (23 pares), enquanto as células sexuais (gâmetas) contêm apenas metade, ou seja, 23 cromossomas. A célula filha, resultante da junção dos gâmetas feminino e masculino num processo denominado fecundação, tem então informação genética proveniente da mão e do pai. Em indivíduos do sexo feminino, o par sexual é XX, enquanto no sexo masculino é XY.

Tratando-se do síndrome do X frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossoma X, compreende-se assim que o sexo feminino é o menos afetado, uma vez que a existência de um outro cromossoma X compensa o defeito no outro. Já no caso de indivíduos homens, o caso é mais severo, uma vez que não têm forma de apaziguar a alteração, sendo o outro cromossoma Y. Assim, estes indivíduos passarão a doença às suas filhas, mas o mesmo não acontece para com os seus filhos.

Fig. 1 - Transmissão hereditária

A alteração molecular fundamental desta síndrome resulta da amplificação da repetição dos trinucleotídeos CGG, e sua consequente metilação, localizados na região transcrita mas não traduzida 5’ do gene FMR1 que se encontra na região Xq27.3 do cromossoma X.

Em condições normais, o gene FMR1 contem entre 6 a 40 repetições do trinucleótido CGG.

O nível de mutação deste gene caracteriza três diferentes grupos de indivíduos afetados pela síndrome:

-pré-mutados, que apresentam 60 a 200 repetições de CGG (a doença não se manifesta clinicamente);

-completamente mutados ou afetados, que apresentam mais de 200 repetições de CGG; silenciamento transcricional do gene, devido a metilação.

-grupo “zona-gray”, menos estudado, que apresenta valores muito próximos do normal em termos de mutação (de 40 a 60 repetições de CGG).

A falta de caracterização e diagnóstico deste último grupo dificulta a identificação, geralmente de crianças com problemas cognitivos e linguísticos.

Caso não se realize um diagnóstico apropriado a estes indivíduos poderão ser submetidos a tratamentos inadequados, agravando o seu estado.

Os pacientes totalmente mutados apresentam um défice de transcrição de praticamente 100% do gene FMR1, causado pela expansão das repetições CGG, da região 5’, seguida de metilação das citosinas.

Esta expansão silencia o gene de forma irreversível nos pacientes.

Os pacientes pré-mutados apresentam um aumento no nível de transcrição embora este aumento não se reflita na tradução destes mRNAs, o que implica que deve haver outro meio de controlo da expressão para a proteína FMRP.

Quando a mutação é completa, a proteína FMRP deixa de ser expressa. Esta proteína está presente em muitos tecidos, principalmente no citoplasma de neurónios, sendo importante para a conexão sináptica, influenciado a capacidade cognitiva e estando relacionada com o atraso mental.

Fig 2 - Tipos possíveis de alteração génica